Лучевая терапия рака: виды, показания и принципы действия

В настоящее время лучевая терапия рака назначается почти половине онкобольных: рассмотрим виды радиотерапии, показания и биологические аспекты лечения.

В последние годы достигнут значительный прогресс в понимании механизмов развития, способов диагностики и лечения онкологических заболеваний.

С ростом заболеваемости онкология продолжает оставаться главной медицинской проблемой XXI века.

Современные методы лечения включают хирургическое удаление опухолей, лучевую терапию, химиотерапию, иммунотерапию, таргетную и гормональную терапию.

Лучевая терапия, которую получают 50% онкологических больных, остается важнейшим компонентом лечения рака в мире.

По оценкам британских экспертов, она обеспечивает в среднем 40% суммарной клинической эффективности.

Цель лучевой терапии — лишить раковые клетки их потенциала размножения.

Минуло более 100 лет с тех пор, как Мария Кюри получила вторую Нобелевскую премию за исследования радия. За этот век постоянный прогресс в радиотерапии и понимании биологии опухолей способствовал многократному увеличению выживаемости онкобольных и минимизации побочных эффектов лечения.

Стремительный прогресс обусловлен достижениями в области медицинской визуализации, компьютеризированных систем планирования и аппаратов для радиотерапии.

В этой статье мы обсудим принципы, разновидности и показания к лучевой терапии.

Принципы действия лучевой терапии

Радиация — это физический агент, который используется для уничтожения клеток рака.

Ионизирующее излучение получило такое название, потому что оно формирует ионы (электрически заряженные частицы) и выделяет энергию в клетках тканей, через которые проходит. Эта депонированная энергия может убить раковые клетки или вызвать генетические изменения, приводящие к их последующей гибели.

Высокоэнергетическое излучение повреждает генетический материал клеток (дезоксирибонуклеиновая кислота, ДНК) и блокирует их способность делиться.

Но радиация повреждает как нормальные, так и раковые клетки.

Поэтому цель лучевой терапии в том, чтобы максимизировать дозу облучения аномальных клеток, сводя к минимуму воздействие на здоровые клетки, которые примыкают непосредственно к опухоли или находятся на пути ионизирующих лучей.

Нормальные клетки могут восстанавливаться быстрее раковых и способны сохранять нормальный функциональный статус после перенесенного облучения.

Раковые клетки гораздо более чувствительны к ионизирующему излучению, а их внутренние механизмы хуже справляются с восстановлением повреждений генетического материала.

Радиотерапия может с успехом применяться как в куративной терапии (с целью излечения рака), так и в паллиативной терапии (для облегчения симптомов, вызванных заболеванием).

Для повышения эффективности лечения были разработаны комбинированные стратегии, объединяющие облучение с хирургическими методами, химиотерапией и иммунотерапией.

При использовании до операции (неоадъювантная терапия) облучение будет направлено на уменьшение опухоли.

При использовании после операции (адъювантная терапия) облучение разрушит микроскопические резидуальные опухолевые клетки, оставшиеся после хирургического вмешательства.

Основные показания к лучевой терапии

Хорошо известно, что опухоли отличаются по чувствительности к облучению.

Основные показания к лучевой терапии рака перечислены ниже.

Виды рака, которые на ранних стадиях излечиваются только лучевой терапией:

• Плоскоклеточный рак кожи
• Базальноклеточный рак кожи
• Рак предстательной железы
• Ходжкинские и неходжкинские лимфомы
• Немелкоклеточный рак легкого
• Рак головы и шеи
• Рак шейки матки.

Виды рака, которые излечиваются лучевой терапией в комбинации с другими методами:

• Саркомы мягких тканей
• Рак молочной железы
• Рак прямой кишки и анального канала
• Местно-распространенный рак шейки матки
• Местно-распространенный рак головы и шеи
• Лимфомы на поздних стадиях
• Рак мочевого пузыря
• Рак эндометрия
• Рак мозга.

Существует множество других заболеваний, при которых радиотерапия может принести клиническую пользу. В настоящее время этот список расширяется благодаря внедрению более эффективных комбинированных схем лечения.

Виды лучевой терапии рака

Существует два принципиально отличающихся способа доставки радиации в область локализации опухоли — внутренняя и внешняя лучевая терапия.

Внешняя лучевая терапия действует извне тела, направляя высокоэнергетические лучи (фотоны, протоны или частицы излучения) в опухолевую ткань. Это наиболее простой и часто используемый способ в реальной клинической практике.

Внутренняя лучевая терапия, или брахитерапия, основывается на доставке радиоактивных источников, которые запечатывают в катетеры или зерна, доставляемые непосредственно в опухоль. Брахитерапию широко применяют в лечении гинекологических опухолей и злокачественных новообразований предстательной железы.

Цель любой радиотерапии состоит в том, чтобы доставить как можно большую дозу в опухоли, сохраняя здоровые ткани. Технические достижения, включая новые способы получения изображений, более мощные компьютеры, программное обеспечение и усовершенствованные линейные ускорители, помогают достичь этого.

Фракционированная лучевая терапия

Лучевая терапия, выполняемая во фракционированном режиме, основана на различии радиобиологических свойств опухолевых и нормальных клеток.

Это режим, при котором выживаемость здоровых клеток обеспечивается путем более щадящего, сублетального воздействия нескольких малых доз радиации.

Нормальные клетки организма делятся относительно медленно по сравнению с быстро пролиферирующими опухолевыми клетками, а потому они имеют больше времени для восстановления повреждений ДНК перед репликацией.

Самые первые наблюдения эффектов фракционированной лучевой терапии относятся еще к 1920-м годам. После длительных исследований предложены схемы радиотерапии с разными дозами, количеством сеансов и общем временем лечения.

Современные режимы основаны на усовершенствованной линейно-квадратичной формуле, которая учитывает временные и дозовые факторы для разных типов опухолей и нормальных тканей человеческого организма.

Типичный режим лучевой терапии в настоящее время состоит из ежедневных фракций с дозами от 1,5 до 3 Гр, назначаемых в течение нескольких недель.

3D-конформная лучевая терапия (3D-CRT)

2D-лучевая терапия с использованием прямоугольных полей на основе рентгеновской визуализации была заменена 3D-лучевой терапией на основе данных КТ. 3D-CRT позволяет точно локализовать опухоль и жизненно важные структуры здоровых органов для оптимального размещения луча и экранирования.

Суть в том, чтобы доставить излучение в общий объем опухоли (GTV) с запасом для микроскопического расширения опухоли — это называется клиническим целевым объемом облучения (CTV).  При этом следует учитывать неопределенности от движения тела и изменения настроек — это называется плановым целевым объемом (PTV).

Лучевая терапия с модуляцией интенсивности (IMRT)

IMRT позволяет врачу задавать области облучения неправильной формы, которые соответствуют геометрии опухоли, одновременно огибая расположенные рядом органы.

Лучевая терапия с модуляцией интенсивности требует двух компонентов:

• Программное обеспечение для обратного планирования
• Управляемая компьютером модуляция интенсивности нескольких пучков.

В настоящее время IMRT доступна в большинстве клинических центров мира, которые оборудованы линейными ускорителями со статическими или же динамическими многолистовыми коллиматорами или томотерапевтическими аппаратами.

Это позволило улучшить терапевтическое соотношение для нескольких типов опухолей, расположенных в разных частях тела. IMRT особенно эффективна при раке головы и шеи, гинекологическом раке, а также при раке предстательной железы.

Лучевая терапия с визуальным контролем (IGRT)

По мере того, как границы облучения становятся тонкими и конформными, риск пропустить опухоль из-за движения органа и изменений в настройках аппарата становится все выше.

Когда критически важные структуры находятся близко к опухоли, незначительная ошибка в положении тела может привести к непреднамеренному облучению нормальных органов.

IGRT позволяет обнаруживать такие ошибки по информации, полученной с помощью визуализации непосредственно перед сеансом облучения. Один из источников данных — ежедневные КТ-исследования с коническим лучом перед каждым сеансом.

Повышенная точность сделала возможным существенное повышение дозы облучения и улучшение терапевтического соотношения для рака головы и шеи и рака предстательной железы и ряда других злокачественных новообразований.

Стереотаксическая радиотерапия (SBRT)

Вышеуказанные технологические достижения привели к разработке метода SBRT, который с высокой точностью доставляет высокие индивидуальные дозы облучения всего за несколько фракций, позволяя удалять небольшие, четко очерченные первичные или олигометастатические опухоли в любом месте тела.

Из-за высокой дозы облучения любая ткань, непосредственно прилегающая к опухолям, потенциально может быть повреждена. Но, поскольку объем нормальной ткани в области высоких доз небольшой, клинически значимая токсичность минимальна.

Этот вид лучевой терапии показал отличные результаты в лечении немелкоклеточного рака легкого на ранней стадии у пациентов, не подходящих для хирургического вмешательства.

SBRT хорошо подходит для лечения рака предстательной железы, опухолей головы и шеи, печеночно-клеточного рака, рака почки, рака поджелудочной железы и опухолей ЦНС.

Типы излучения: рентгеновские и гамма-лучи

Рентгеновские лучи и гамма-лучи, широко используемые в клинической практике, являются разреженным ионизирующим излучением. Все это электромагнитные лучи с низкой линейной передачей энергии, состоящие из безмассовых частиц (фотоны).

Рентгеновские лучи генерируются устройством, которое возбуждает электроны (например, электронно-лучевые трубки и линейные ускорители), а гамма-лучи возникают в результате распада радиоактивных веществ (например, кобальта-60, радия и цезия).

Электроны, протоны и нейтроны

Электронные лучи чаще всего используются в лучевой терапии.

Они особенно полезны для лечения опухолей вблизи поверхности тела, поскольку не проникают достаточно глубоко в биологические объекты.

Внешняя лучевая терапия также осуществляется с тяжелыми частицами: 

• нейтроны, генерируемые нейтронными генераторами и циклотронами;
• протоны, создаваемые циклотронами и синхротронами;
• тяжелые ионы (гелий, углерод, азот, аргон, неон), вырабатываемые синхроциклотронами и синхротронами.

Протонные пучки — относительно новая форма излучения, используемая в онкологии. Протонная терапия рака предлагает лучшее распределение дозы благодаря уникальному профилю поглощения в тканях, известному как пик Брэгга.

Суть этого явления заключается в том, что протоны выбрасывают максимальную разрушительную энергию на строго определенной глубине внутри опухоли, сводя к минимуму повреждение здоровых тканей вдоль их пути.

Нейтронные пучки генерируются внутри нейтронных генераторов после отклонения протонных пучков к цели. Они имеют высокий показатель линейной передачи энергии (ЛПЭ), и могут вызвать большее повреждение ДНК, чем фотоны.

Ограничения терапии нейтронами связаны, главным образом, со сложностью генерации нейтронных частиц, а также со строительством ускорителей соответствующего типа.

Радиотерапия тяжелыми заряженными частицами отличается тем, что частицы имеют более высокие значения ЛПЭ и высокую биологическую эффективность. Следовательно, тяжелые частицы могут быть более эффективными при радиорезистентных онкологических заболеваниях, таких как саркома, меланома и глиобластома.

Оборудование для радиотерапии тяжелыми заряженными частицами значительно дороже, чем для облучения фотонами (рентгеновскими и гамма-лучами).

Однако потенциальная эффективность этого метода поддерживает повышенный интерес исследователей. Снижение стоимости циклотронов, вероятно, приведет к более широкому использованию протонов и тяжелых частиц в будущем.

Биологические аспекты лучевой терапии

Биологическая эффективность радиотерапии рака (уничтожение клеток) зависит от значения линейного переноса энергии, суммарной дозы, фракционирования, а также радиочувствительности клеток или тканей-мишеней.

Излучение с низкой ЛПЭ доставляет относительно небольшое количество энергии, в то время как излучение с высокой ЛПЭ доставляет в клетки рака более высокую энергию.

Хотя облучение направлено на уничтожение опухолевой клетки, незлокачественные нормальные ткани, окружающие опухоль, также повреждаются радиацией.

Целью лучевой терапии является максимизация дозы для опухолевых клеток при минимально возможном воздействии на нормальные здоровые клетки.

Биологическое действие радиотерапии может быть прямым или непрямым:

• Прямое действие: облучение — повреждение ДНК — клеточная смерть.
• Непрямое действие: облучение — высвобождение свободных радикалов — окислительное повреждение ДНК — клеточная смерть.

Таким образом, радиация может либо напрямую дестабилизировать генетический материал раковых клеток, либо инициировать повреждение ДНК свободными радикалами в результате ионизации и возбуждения водного компонента клеток.

Двухцепочечные разрывы ДНК являются непоправимыми и более опасными для клетки, чем одноцепочечные разрывы ДНК. Это фатальное повреждение, как для большей части раковых клеток, так и для окружающих опухоль нормальных клеток.

Основная цель лучевой терапии — лишить раковые клетки потенциала размножения с последующей неизбежной гибелью. Клетки, ДНК которых повреждена без возможности восстановления (репарации), перестают делиться и вскоре погибают.

Однако механизмы клеточной смерти при лучевой терапии являются сложными, разнообразными и не до конца изученными на молекулярном уровне.

Определение варианта радиационно-индуцированной гибели клеток и других задействованных механизмов важно для улучшения результатов радиотерапии.

Варианты гибели клеток при облучении

Лучевая терапия, как и большинство типов противоопухолевого лечения, достигает терапевтического эффекта путем индукции гибели клеток.

При этом раковые клетки погибают не сразу. Требуются часы, дни и недели лечения, прежде чем они начинают умирать, после чего процесс разрушения опухоли продолжается в течение недель или даже месяцев после окончания курса.

Варианты гибели раковых клеток под воздействием радиации:

Апоптоз

Запрограммированная гибель клеток, или апоптоз, является основным механизмом разрушения опухоли при радиотерапии.

Апоптоз характеризуется уменьшением клеток и образованием апоптотических тел. Митохондрии играют ведущую роль в этом процессе. Апоптоз клеток сопровождает блеббинг клеточной мембраны с фрагментацией ДНК.

Индукция апоптоза в раковых клетках играет ключевую роль в лучевой терапии.

Митотическая катастрофа

Гибель клеток этого типа происходит во время или после аберрантного митоза (деления клеток), и вызывается неправильной сегрегацией хромосом, приводящей к образованию гигантских клеток с аберрантной ядерной морфологией и множественными ядрами.

Клетки имеют одно или несколько микроядер. После облучения гибель солидных опухолевых клеток происходит в результате аберрантных митотических событий.

Вышеуказанные два типа гибели клеток составляют основу биологического действия, вызванного ионизирующим излучением.

Некроз опухоли

При некрозе раковые клетки набухают с разрушением клеточной мембраны.

Клетки имеют атипичную форму ядер с вакуолизацией, неконденсированным хроматином и дезинтегрированными клеточными органеллами. Они характеризуются митохондриальным набуханием и разрывом плазматической мембраны с последующей потерей внутриклеточного содержимого.

После лучевой терапии некроз наблюдается реже, но встречается в некоторых экспериментальных раковых клеточных линиях или тканях.

Клеточное старение

Старением называют постоянную и необратимую потери способности клеток к делению. Стареющие клетки жизнеспособны, но не делятся, перестают синтезировать ДНК, увеличиваются в размерах и сплющиваются, в них повышается гранулярность.

Сообщалось, что старение наблюдается в раковых клетках после выраженного клеточного стресса. Это может происходить в результате повреждения ДНК, вызванного радиационным излучением. Позже клетки умирают, главным образом, в результате апоптоза.

Аутофагия

Это явление описано относительно недавно. Аутофагия представляет собой вариант гибели клеток в ответ на облучение. Аутофагия — генетически регулируемая запрограммированная гибель клеток, при которой клетка переваривает сама себя.

Данный процесс задействует аутофагический / лизосомальный компартмент. Он характеризуется образованием двойных мембранных вакуолей в цитоплазме, которые изолируют органеллы, конденсированный ядерный хроматин и рибосомы.

Сообщалось, что разные гены и внутриклеточные пути (р53, каспазы, ФНО-альфа, mTOR) участвуют в различных вариантах радиационно-индуцированной гибели раковых клеток.

Тем не менее, исследователям многое еще предстоит понять в отношении путей гибели клеток, которые вызывают онкогенез и устойчивость к радиотерапии.

В последние годы быстро растет объем знаний о внутренних молекулярных путях, участвующих в гибели клеток после облучения.

Особый интерес представляют механизмы ответа и восстановления повреждений ДНК, внутриклеточной передачи сигналов в ответ на однократное или же фракционированное излучение, а также воздействия облучения на микроокружение опухоли.

Новые достижения в секвенировании генома открывают более широкие молекулярно-направленные стратегии лучевой терапии рака в следующем десятилетии.

Видео: этапы лучевой терапии при онкологии

Константин Моканов: магистр фармации и профессиональный медицинский переводчик

Источник: medbe.ru